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Des chercheurs inversent la maladie du foie gras sans changer l’alimentation : la clé se cache dans des cellules immunitaires défaillantes

Aux États-Unis, des chercheurs de l’UCLA ont identifié un type de cellules immunitaires vieillissantes qui entretient l’inflammation du foie.

Dans une étude relayée par le site d’information scientifique américain SciTechDaily, une équipe de l’université UCLA, à Los Angeles, montre qu’éliminer certaines cellules immunitaires « usées » permet d’inverser chez la souris une maladie du foie gras, sans modifier l’alimentation. Un résultat qui ouvre une nouvelle piste contre les maladies hépatiques chroniques liées à l’âge et à l’excès de cholestérol.

Un « moteur caché » de la maladie du foie gras mis en lumière

Les chercheurs californiens se sont intéressés à la stéatose hépatique métabolique, souvent appelée maladie du foie gras, qui progresse fortement aux États-Unis, notamment à Los Angeles où, selon l’étude, 30 à 40 % des habitants seraient concernés, avec une fréquence encore plus élevée dans les communautés latino-américaines.

Leur travail, publié dans la revue scientifique Nature Aging, met en cause un groupe bien précis de cellules immunitaires : des macrophages devenus sénescents, c’est‑à‑dire vieillissants et dysfonctionnels. Normalement, ces gros globules blancs patrouillent dans les tissus pour éliminer déchets, microbes et cellules mortes. Mais avec l’âge et l’excès de cholestérol, une fraction de ces macrophages se « casse » sans disparaître réellement.

Ces macrophages sénescents s’accumulent dans le foie, entretiennent une inflammation chronique et participent directement aux dégâts liés à la maladie du foie gras.

Les auteurs comparent ces cellules défaillantes à des voitures en panne sur une autoroute très fréquentée : une seule peut suffire à ralentir la circulation ; plusieurs finissent par paralyser le trafic. De la même façon, même peu nombreuses, ces cellules désorganisent profondément le fonctionnement du tissu hépatique.

Des « cellules zombies » identifiées grâce à une double signature

Depuis des années, les scientifiques débattent : les macrophages peuvent‑ils vraiment devenir sénescents, ou montrent‑ils seulement, à l’état normal, des traits qui y ressemblent ? Pour trancher, l’équipe de l’UCLA a cherché un marqueur spécifique.

Elle a repéré une combinaison de deux protéines présentes à la surface ou dans ces cellules : p21 et TREM2. Quand ces deux marqueurs apparaissent ensemble, il s’agit de macrophages réellement sénescents, plus capables d’assurer leurs fonctions habituelles, mais toujours très actifs pour diffuser des signaux inflammatoires.

  • p21 : un régulateur du cycle cellulaire qui bloque la division des cellules ;
  • TREM2 : une protéine liée à l’activation de certains macrophages et microglies ;
  • l’association p21+TREM2 signe une cellule immunitaire vieillissante et perturbatrice.

Chez la souris, l’équipe a observé qu’avec l’âge, la proportion de ces macrophages p21+TREM2+ explose dans le foie : d’environ 5 % chez les jeunes animaux, elle grimpe à 60 à 80 % chez les plus âgés. Cette montée en puissance suit de près l’augmentation des marqueurs d’inflammation chronique du foie.

Le cholestérol et la malbouffe accélèrent ce vieillissement cellulaire

L’étude ne pointe pas seulement le vieillissement naturel. En laboratoire, les scientifiques ont exposé des macrophages à des taux élevés de cholestérol LDL, souvent qualifié de « mauvais cholestérol ». Résultat : ces cellules cessent de se diviser, libèrent des protéines inflammatoires et adoptent la signature p21+TREM2.

Pour les auteurs, l’excès chronique de cholestérol, lié à une alimentation trop riche en graisses et en sucres, agit donc comme un accélérateur de sénescence pour ces cellules immunitaires. Dans le foie, déjà en première ligne pour le métabolisme des graisses, l’impact apparaît majeur.

Selon les chercheurs, les régimes riches en graisses et en cholestérol pourraient précipiter le vieillissement biologique en poussant les macrophages vers la sénescence dans plusieurs tissus, y compris le foie, le cœur, le cerveau et la graisse corporelle.

Cette hypothèse relie plus étroitement qu’auparavant surpoids, alimentation déséquilibrée et maladies du vieillissement, au‑delà de la seule question du foie gras.

Un médicament qui efface la maladie du foie gras chez la souris

Pour vérifier si éliminer ces macrophages sénescents pouvait améliorer la situation, les chercheurs ont administré à des souris un composé, ABT‑263, connu pour cibler et tuer préférentiellement les cellules sénescentes.

Les animaux recevaient une alimentation très riche en graisses et en cholestérol, imitant une maladie métabolique du foie humaine. Malgré cela, sous traitement, plusieurs indicateurs clés ont changé :

  • le poids du foie est passé d’environ 7 % du poids total du corps à 4–5 %, une valeur jugée plus saine ;
  • le poids total des souris a diminué d’environ 25 %, passant de 40 à 30 grammes ;
  • à l’œil nu, les foies traités paraissaient plus petits et plus rouges, alors que ceux des souris non traitées étaient gros et jaunâtres, typiques d’un foie gras.

Les auteurs en concluent que la simple suppression de ces macrophages sénescents suffit à réduire fortement l’inflammation et la surcharge graisseuse du foie, sans même modifier l’alimentation des animaux. Le premier auteur cité dans l’étude souligne que le traitement ne se contente pas de freiner la progression de la maladie, il renverse le processus.

Des indices similaires dans le foie humain

Pour savoir si ce mécanisme existe aussi chez l’être humain, l’équipe de l’UCLA a analysé une base de données génomiques issue de biopsies de foie. La signature p21+TREM2, marqueur des macrophages sénescents, apparaissait nettement plus fréquente dans les tissus présentant une maladie chronique du foie que dans des foies sains.

La présence accrue de macrophages sénescents dans les biopsies humaines suggère qu’un mécanisme proche pourrait contribuer aux maladies chroniques du foie chez les patients.

La recherche s’inscrit dans un contexte de forte préoccupation de santé publique aux États‑Unis : la maladie du foie gras touche des adultes de plus en plus jeunes, parfois sans consommation excessive d’alcool, avec un risque d’évolution vers la cirrhose et le cancer du foie.

Des traitements humains encore lointains, mais une voie prometteuse

Les résultats obtenus avec ABT‑263 restent pour l’instant cantonnés à l’animal. Ce composé est jugé trop toxique pour un usage courant chez l’être humain. Les chercheurs travaillent donc à identifier des molécules capables de cibler spécifiquement ces macrophages sénescents, tout en ménageant les autres cellules.

Ils étudient aussi si des cellules du même type contribuent à d’autres maladies liées à l’âge, comme certains cancers ou des pathologies neurodégénératives. Dans le cerveau, les microglies, véritables macrophages du système nerveux central, pourraient, elles aussi, devenir sénescentes dans des maladies comme Alzheimer, au contact d’importants débris cellulaires.

Pour les auteurs, ces travaux renforcent l’idée qu’un même mécanisme de vieillissement, ici l’accumulation de macrophages sénescents, pourrait alimenter plusieurs maladies chroniques simultanément.

Cette vision s’inscrit dans la « géro‑science », un courant de recherche qui cherche à agir sur des processus fondamentaux du vieillissement pour prévenir ou retarder un large éventail de pathologies, plutôt que de traiter chaque maladie isolément.

Qu’est‑ce qu’une cellule sénescente au juste ?

Les cellules sénescentes, parfois qualifiées de « cellules zombies », ne se divisent plus mais restent métaboliquement actives. Elles s’accumulent progressivement dans les tissus sans être efficacement éliminées par le système immunitaire.

Elles libèrent alors toute une série de molécules inflammatoires, de facteurs de croissance et d’enzymes qui altèrent leur environnement. Ce cocktail, appelé « phénotype sécrétoire associé à la sénescence », contribue à endommager les tissus voisins et à entretenir un état d’inflammation chronique, souvent observé chez les personnes âgées.

Dans le cas de la maladie du foie gras, ce mécanisme amplifie la réponse inflammatoire et favorise la fibrose, étape préalable à la cirrhose.

Que retenir pour les patients français concernés par le foie gras ?

En France, les hépatologues constatent aussi une progression importante des maladies du foie liées à l’alimentation, souvent regroupées sous le terme de stéatose hépatique métabolique. Le principe reste le même que dans l’étude américaine : excès calorique, surpoids, diabète, cholestérol élevé et sédentarité accroissent la quantité de graisses dans le foie et stimulent l’inflammation.

Les traitements disponibles en pratique clinique reposent aujourd’hui surtout sur des mesures de mode de vie : adaptation de l’alimentation, réduction de l’alcool, activité physique régulière, contrôle des autres facteurs de risque cardiovasculaire. Les médicaments ciblant directement les cellules sénescentes n’en sont qu’au stade de la recherche fondamentale ou des essais précoces.

Pour un lecteur français, l’étude de l’UCLA n’annonce donc pas une thérapie imminente, mais elle éclaire un nouveau maillon de la chaîne : ces macrophages sénescents qui pourraient, demain, devenir une cible thérapeutique spécifique, en complément des approches habituelles. Les organismes français de recherche en hépatologie et en gériatrie suivent d’ailleurs de près ces travaux en géro‑science, car ils pourraient concerner à la fois le foie, le cœur, le cerveau et le métabolisme.

Vers des stratégies combinées : alimentation, cholestérol et sénescence

Cette étude apporte enfin une illustration concrète du lien entre alimentation déséquilibrée, cholestérol et vieillissement cellulaire. La surcharge chronique en graisses et en cholestérol ne se contente pas de faire grossir le foie : elle pousse certaines cellules immunitaires dans une impasse fonctionnelle, d’où elles continuent à attiser les inflammations.

Dans l’avenir, les médecins pourraient envisager des stratégies combinant :

  • réduction de l’excès de graisses et de sucres pour limiter la formation de nouvelles cellules sénescentes ;
  • prise en charge du cholestérol et des autres facteurs de risque métabolique ;
  • médicaments ciblant spécifiquement les cellules sénescentes déjà installées dans les tissus.

L’objectif serait alors non seulement de stabiliser des maladies comme la stéatose hépatique métabolique, mais aussi, comme le suggère l’expérience chez la souris, d’en inverser une partie des dégâts, y compris dans des organes déjà marqués par des années d’inflammation silencieuse.

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